Śrem uzyskał wolność w wyniku Powstania Wielkopolskiego .W dniu 30 XII 1918 roku miejscowy garnizon niemiecki poddał się powstańcom bez walki. Natychmiast przystąpiono do formowania regularnych oddziałów wojskowych. Część tworzącego się batalionu śremskiego wyruszyła już 6 I 1919 r. do walki na froncie pod Zbąszynkiem. W lutym oddziały śremskie uczestniczyły w obronie zagrożonego odcinka frontu w rejonie Miejskiej Górki pod Rawiczem.
W okresie międzywojennym czynnych było W Śremie kilka niewielkich zakładów przemysłowych takich jak założona na przełomie XIX í XX wieku fabryka maszyn rolniczych i powozów (posiadająca własną odlewnię żeliwa), 2 młyny parowe, uruchomiona w 1921 r. fabryka przetworów słodowych „Malto”, wytwórnia wyrobów cementowych i materiałów budowlanych oraz mleczarnia. Nie zapewniały one jednak pracy wszystkim mieszkańcom miasta, ilość bezrobotnych przekraczała w pewnych okresach 300 osób. Liczba mieszkańców miasta wzrosła z 7287 w 1918 roku do 8435 w roku 1938.
Już 1 września 1939 roku na miasto spadły pierwsze bomby. Żołnierze niemieccy wkroczyli do Śremu 8 września 1939 r. W dniu 30 października dokonano na rynku publicznej egzekucji 19 mieszkańców miasta i okolic. 8 listopada hitlerowcy dokonali drugiego, tym razem potajemnego, mordu w pobliskim Zbrudzewie. Zginęło wówczas 12 mieszkańców Śremu. Odpowiedzią na terror hitlerowski był ruch oporu.
Wiosną 1940 roku powstała w Śremie komórka organizacji „Obrona Narodu” (przemianowana później na Armię Narodową),a w końcu tego roku – Komenda Obwodowa Związku Walki Zbrojnej. Jesienią 1941 roku Gestapo zdekonspirowało obie placówki dokonując wielu aresztowań. W marcu 1943 roku powstała w mieście Komenda Obwodowa Armii Krajowej, której działalność polegała głównie na wywiadzie wojskowym i małym sabotażu. Ważnym sposobem walki z okupantem było potajemne nauczanie. Wyzwolenie miasta nastąpiło dnia 23 stycznia 1945 roku.