W połowie XVII wieku rozpoczął się okres upadku gospodarczego Śremu , spowodowany był on najazdami obcych wojsk i klęskami żywiołowymi. W latach 1656 i 1657 zniszczyły miasto wojska elektora brandenburskiego Fryderyka Wilhelma. Poważnie ucierpiało ono także w wyniku przemarszów oddziałów wojskowych w czasie wojny północnej (zwłaszcza w latach 1706-1709) i siedmioletniej (1756-1763), Mieszkańców dziesiątkowały też epidemie, z których najstraszniejsze wyludniły miasto w latach 1653-1654 1656 i 1709. W czasie grabieży domów przez wojska rosyjskie w 1762 roku wybuchł straszliwy pożar ,a pastwą płomieni padło wówczas 105 budynków. Drugi wielki pożar zniszczył zabudowę miasta w 1785 roku.
W wyniku II rozbioru Polski W 1793 roku miasto znalazło się pod panowaniem pruskim. Pozostało pod nim, z wyjątkiem krótkiego okresu istnienia Księstwa Warszawskiego (1807-1815) aż do 1918 roku. W 1793 roku Śrem stał się miastem powiatowym. Mieszkało w nim wówczas 1105 osób. Liczba mieszkańców W następnych latach systematycznie rosła. W 1837 roku wynosiła 3131, w 1871 roku – 6047, a w 1916 roku -7092.
Niepowodzenia powstań zbrojnych w 1848 i 1863-1864 roku spowodowały wśród miejscowego społeczeństwa popularyzację hasła „pracy organicznej jako drogi wiodące do uratowanie egzystencji narodowej. Już w 1850 roku założono W Śremie Towarzystwo Oszczędności i Pożyczek Wekslowych, przejęte w 1871 roku przez Towarzystwo Przemysłowe. Organizatorem ,a często i prezesem prawie wszystkich polskich organizacji ekonomicznych był ksiądz Piotr Wawrzyniak, syn chłopa z pobliskiej wsi Wyrzeka, były maturzysta gimnazjum śremskiego, który w 1872 r. objął stanowisko wikariusza w miejscowej parafii. W roku 1873 stanął on na czele Kółka Rolniczego, a rok później objął funkcję dyrektora powstałego W 1873 r. Banku Ludowego. Dzięki księdzu Piotrowi Wawrzyniakowi powstała W 1877 roku placówka Towarzystwa Oświaty Ludowej wraz z biblioteką. W roku 1904 założył spół-dzielnie rolniczo-handlową „Rolnik”. Ważną rolę w utrzymaniu polskości spełniały również organizacje kulturalne i sportowe. W 1880 roku dzięki inicjatywie Wawrzyniaka, powstało pierwsze w zaborze pruskim Koło Śpiewacze. W roku 1893 założone zostało w Śremie Towarzystwo Gimnastyczne ,,Sokół”. W roku 1911 powstało polskie Towarzystwo Muzyczne.
W drugiej połowie XIX wieku i na początku XX stulecia powstawały pierwsze większe przedsiębiorstwa przemysłowe. W latach 1867-1868 zbudowano gazownię, wytwarzającą gaz z ropy, a w 1902 roku przystąpiono do budowy nowej gazowni na węgiel koksujący. Wodociągi miejskie zbudowano w latach 1907-08. W roku 1884 uruchomiono linię kolejową Śrem-Czempiń, a w 1906 r. przedłużone ją do Jarocina. Bardzo dobrze rozwijał się również transport wodny. W roku 1912 wybudowano nad Wartą nową przystań dla barek. W 1913 roku pomiędzy Poznaniem a Śremem rozpoczął kursować omnibus motorowy. Był to prawdopodobnie pierwszy publiczny pojazd mechaniczny, obsługujący komunikację międzymiastową w Wielkopolsce. W roku 1854 urodził się W Śremie Heliodor Święcicki (zm. 1923 r.) lekarz ,społecznik, prezes Towarzystwa Przyjaciół Nauk w Poznaniu, organizator i pierwszy rektor powstałego w 1919 r. Uniwersytetu Poznańskiego.