Początkiem osady był gród położony na piaszczystym wzniesieniu, na prawym brzegu rzeki Warty. Przeprowadzone badania archeologiczne wykazały, że powstał on na przełomie X i XI wieku. Gród był czołem Opola, czyli najniższej jednostki terytorialnej wczesnośredniowiecznego państwa feudalnego. Pierwsza wzmianka pisana na temat Śremu zawarta jest w bulli papieża Innocentego II z 1136 roku. Przypuszcza się że już w XII wieku gród śremski stał się siedzibą kasztelana. Pierwsza wiadomość o kasztelanie ze Śremu pochodzi jednak dopiero z 1212 roku.
Intensywnemu rozwojowi Śremu sprzyjało jego położenie przy drodze łączącej Poznań z Wrocławiem. W XII wieku , a możliwe że jeszcze wcześniej powstała na lewym brzegu Warty osada targowa. W 1253 roku osada ta otrzymała od Bolesława Pobożnego i Przemysława I prawa miejskie. W 1393 z mocy przywileju Władysława Jagiełły miasto Śrem zostało przeniesione na prawy brzeg rzeki. Osada na lewym brzegu spadła do roli przedmieścia.
Nowe miasto powstało na wyspie zwanej Ostrowem lub Kobylcem, którą z jednej strony otaczało główne koryto rzeki warty , a drugiej łączące się ze sobą odnogi starorzecza. Długość wyspy na której ulokowano miasto wynosiła 2 km , a największa jej szerokość ok. 800 m. Przez Wartę przerzucony był most .Pierwsza wiadomość na jego temat pochodzi z 1433 roku. Należy jednak przypuszczać, że zbudowano go znacznie wcześniej.
Największy rozkwit gospodarczy Śremu przypadł na okres od XV do połowy XVII wieku. Miasto było wówczas własnością królewską , znajdowała się tu również siedziba starosty. W XV wieku Śrem był jednym z ważniejszych miast w Wielkopolsce. W mieście istniało wiele cechów rzemieślniczych , a kilka razy do roku odbywały się jarmarki.